Les inhibiteurs de CGRP sont généralement auto-injectés. (miriam-doerr/Getty Images) Au cours des dernières années, le domaine médical profondément frustrant de la prévention de la migraine chroniquea été révolutionnégrâce à la découverte qu'une protéine appelée peptide lié au gène de la calcitonine, ou CGRP, joue un rôle dans la maladie.
Alors que plusieurs médicaments contenant anticorps qui bloquent ou lient la protéinesont maintenant entrés sur le marchéet aident des milliers de patients, nous ne comprenons toujours pas entièrement comment le CGRP agit au niveau cellulaire, ce qui est nécessaire pour faire progresser les traitements.
Heureusement, il existe des indices sur où commencer à chercher.
«Le succès des anticorps monoclonaux CGRP contre la migraine et la faible capacité des anticorps à pénétrer la barrière hémato-encéphalique suggèrent que le CGRP provoque des douleurs à la périphérie plutôt qu'à l'intérieur du cerveau», dit Nigel Bunnett du Collège de médecine dentaire de l'Université de New York.
À l'aide de souris génétiquement modifiées et de cultures de cellules nerveuses humaines, Bunnett et son équipe ont cartographié le chemin du CGRP des nerfs faciaux à un tissu de soutien voisin appelé cellule de Schwann.
Ces cellules spécialisées recouvrent le long axone grêle du neurone d'une série de gaines graisseuses pour fournir un degré de protection et d'isolation au nerf délicat à l'intérieur.
Sans cette gaine, les signaux traversant le corps du nerf seraient susceptibles d'être interrompus, ondulant avec la lenteur laborieuse d'un train à arrêts multiples sur une ligne express.
Les cellules de Schwann ne se trouvent également qu'à l'extérieur du cerveau, ce qui pourrait expliquer pourquoi anticorps les traitements n'ont pas besoin de traverser la barrière hémato-encéphalique pour bloquer les effets du CGRP.
Des études antérieures sur des modèles animaux ont montré comment le CGRP est libéré lors de réponses douloureuses qui déclenchent une inflammation neurogène. Injectez quelques gouttes de capsaïcine sur la peau, par exemple, et le corps réagira en ouvrant les vaisseaux sanguins et en infligeant un monde de souffrance, en grande partie grâce à la libération de cette protéine particulière.
Depuis des années, les chercheurs savent que chez certaines personnes, le CGRP et d'autres protéines dilatatrices des vaisseaux sanguins peuvent être libérés dans certains nerfs faciaux lorsque les vaisseaux sanguins crâniens s'ouvrent, exacerbant la dilatation et provoquant une douleur intense.
S'appuyant sur ces connaissances, Bunnett et son équipe se sont concentrés sur un récepteur dans les cellules de Schwann qui pourrait être activé par le CGRP.
En éliminant le récepteur des cellules chez les souris et en testant leurs réponses à la douleur, les chercheurs ont démontré qu'il y avait un tremplin clair entre la libération de la protéine dans les nerfs faciaux et son activité dans les cellules de Schwann.
D'autres tests utilisant des molécules inhibitrices qui ciblent la production de minuscules bulles de transport appelées endosomes ont aidé à étoffer le reste de la voie.
Les endosomes transportent le récepteur dans une position où il peut signaler la libération d'oxyde nitrique, qui déclenche alors les récepteurs de la douleur qui s'allument lorsqu'ils sont stressés par l'oxygène réactif.
Non seulement cette voie détaillée permet de mieux comprendre comment les thérapies actuelles ciblant le CGRP pourraient fonctionner, mais elle met en évidence de nouvelles cibles potentielles pour court-circuiter l'ensemble de la voie biochimique.
'Alors que le rôle du CGRP dans la douleur migraineuse est bien connu, notre étude est la première à connecter directement les cellules de Schwann à la douleur migraineuse', dit Bunnett.
'Il offre de nouvelles approches potentielles pour le traitement de la migraine basées sur notre meilleure compréhension de la façon dont la douleur est signalée à l'intérieur des endosomes.'
Les futurs médicaments pourraient, par exemple, empêcher le récepteur CGRP de l'endosome, coupant ainsi toute la voie de signalisation. Ou ils pourraient simplement cibler directement l'endosome.
Pour environ une personne sur dix qui souffre non seulement de la douleur des crises de migraine, mais aussi des effets débilitants qui incluent la perte de sommeil, une mauvaise santé mentale et un impact sur les domaines sociaux et personnels, chaque amélioration des traitements actuels changerait la vie. .
Cette recherche a été publiée dans Communication Nature .